La presidenta Cristina Fernández de Kirchner recibió en su despacho de la Residencia de Olivos al investigador principal del Consejo de Investigaciones Científico (CONICET) Gabriel Adrián Rabinovich, quien junto a su equipo descubrió el nuevo mecanismo de escape al tratamiento antioangiogénico de tumores.

Acompañó a la Presidenta el ministro de Economía, Axel Kicillof. En tanto, el doctor Rabinovich estuvo acompañado por los miembros de su equipo, Diego Croci, Juan Pablo Cerliani, Mariana Salatino, Marta Toscano, Tomás Dalotto Moreno y Santiago Méndez Huergo.

El mecanismo descubierto por Rabinovich permite tratar algunos tumores hasta ahora resistentes a las terapias convencionales. 

El descubrimiento

El estudio, desarrollado en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET-FIBYME), reveló la naturaleza de uno de los mecanismos de resistencia tumoral de ciertos tipos de cáncer y cómo revertirla. La investigación fue publicada en la prestigiosa revista científica Cell como artículo principal de la edición.

Para entender el hallazgo es necesario comprender el proceso por el cual un tumor se desarrolla. El suministro de oxígeno y nutrientes a través de la sangre es fundamental para asegurar la viabilidad de cualquier tejido, pero es sumamente crítico para las células tumorales que, debido a su alta tasa de reproducción y metabolismo, requieren cantidades superiores a las normales. Por eso muchas terapias apuntan a reducir el suministro de sangre al tumor a través de drogas que inhiben la proliferación de vasos en la zona, junto con otras sustancias que lo ataquen. Sin embargo, algunos tumores no responden a los tratamientos anti-angiogénicos, es decir aquellos que buscan frenar la creación de nuevos vasos, y son por lo tanto más difíciles de tratar.

La clave reside en la relación entre dos proteínas: el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF, por su sigla en inglés) y la Galectina-1 (Gal-1). Ambas moléculas, cuando actúan sobre un receptor específico de VEGF (el VEGFR2), promueven la división de las células endoteliales de los vasos para crear nuevos. Justamente algunas drogas anti-angiogénicas disponibles en el mercado son anticuerpos específicos que actúan ‘secuestrando’ el VEGF e impidiendo que se una a su receptor.

“En tumores sensibles a estos fármacos, el anticuerpo que captura al VEGF tiene efectos positivos. Pero en aquellos que son resistentes a estas drogas, al poco tiempo de administrarlos entra en escena un mecanismo compensatorio que dispara nuevamente la creación de vasos”, comenta Gabriel Rabinovich.

Rabinovich explica que a los 4-5 días de administrar la terapia anti-VEGF se detiene la creación de nuevos vasos y bajan los niveles de oxígeno. El grupo descubrió que en tumores refractarios la hipoxia activa una cascada de señales que lleva a que VEGFR2 se ‘desnude’ de su recubrimiento de ácido siálico. Este ácido, en células normales y tumores sensibles, actúa como un ‘escudo’ que recubre los sitios a los que se puede unir Gal-1, que es además secretada en grandes cantidades por los tumores frente a una disminución de los niveles de oxígeno.

Gal-1 actúa sobre los azúcares (N-glicanos complejos) que expresa el VEGFR2 de las células endoteliales, a las que esta interacción estimula para que proliferen y se formen nuevos vasos. “En tumores sensibles al tratamiento el ácido siálico, que normalmente recubre estos receptores, permanece en su lugar. Entonces si Gal-1 quiere interactuar con los receptores, no puede. En cambio, en tumores refractarios, la hipoxia lleva a la pérdida de ácido siálico y además aumenta el número de sitios de unión para esa proteína”, agrega Rabinovich.

El equipo de investigación trabajó entonces con un grupo de tumores refractarios y logró revertir su sensibilidad al administrar conjuntamente dos anticuerpos: uno que ‘secuestra’ a VEGF y otro a Gal-1. “A los 7 días de comenzado el tratamiento mixto disminuye la angiogénesis”, dice Diego Croci, investigador asistente del CONICET y primer autor del trabajo, “pero, además, al día 4 observamos que la morfología de la vasculatura del tumor se modificaba”. Los vasos sanguíneos tumorales usualmente tienen una disposición caótica y heterogénea, pero con el tratamiento combinado se reconfiguran hasta asemejarse a los de un tejido normal. Esto tiene beneficios terapéuticos en dos aspectos: al tener una arquitectura más ordenada, llegan entre dos y tres veces más oxígeno y linfocitos. Entonces, al disminuir los niveles de hipoxia baja la producción de Gal-1 y aumenta el flujo de células del sistema inmune al tumor para combatirlo.

Sin embargo, los investigadores advierten que aunque los resultados en laboratorio y animales de experimentación son muy positivos, aún no está disponible como tratamiento. “Conocer este mecanismo permite volver sensibles tumores que hasta ahora eran refractarios”, analiza Rabinovich, “pero todavía es necesario realizar más estudios antes de que llegue a los pacientes”.

La investigación recibió desde 2010 aportes por $1.780.000 tanto de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica dependiente del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva comodel CONICET, además de apoyos de la Universidad de Buenos Aires, la Fundación Sales y donaciones de la familia Ferioli y Ostry.

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